Hayward bắt đầu sự nghiệp như một người mẫu chụp hình ở New York. Năm 1937 bà tới Hollywood, định xin diễn vai Scarlett O'Hara trong phim Cuốn theo chiều gió. Mặc dù không được đóng vai này, nhưng Hayward đã được trao cho nhiều vai phụ khác cho tới khi được trao vai chính trong phim Beau Geste (1939) đóng cặp với Gary Cooper. Trong thời Chiến tranh thế giới thứ hai bà diễn chung với John Wayne 2 lần: lần đầu trong vai nữ chính thứ hai Drusilla Alsto ở phim Reap the Wild Wind (1942), và lần sau trong vai nữ chính ở phim The Fighting Seabees (1944). Hayward cũng đóng vai chính trong phiên bản phim The Hairy Ape (1944). Tới năm 1956, bà được Howard Hughes trao cho vai Bortai trong phim The Conqueror, đóng cặp với John Wayne.

Sau Chiến tranh thế giới thứ hai, bà trở thành một trong các nữ diễn viên chính được ưa chuộng nhất của Hollywood, chẳng hạn như vai chính trong các phim Tap Roots (1948), My Foolish Heart (1949), David and Bathsheba (1951), và phim With a Song in My Heart (1952).

Năm 1947, lần đầu bà được đề cử cho Giải Oscar cho nữ diễn viên chính xuất sắc nhất trong vai người ca sĩ hộp đêm nghiện rượu ở phim Smash-Up, the Story of a Woman.

Trong thập niên 1950 bà được hoan nghênh trong các vai diễn như người vợ sầu muộn của tổng thống Andrew Jackson trong phim The President's Lady (1953); vai nữ ca sĩ nghiện rượu Lillian Roth trong phim I'll Cry Tomorrow (1955) - dựa trên quyển tự truyện bán chạy I'll Cry Tomorrow của Roth - vai diễn này đã mang lại cho bà Giải cho nữ diễn viên xuất sắc nhất (Liên hoan phim Cannes); và vai Barbara Graham - một phụ nữ phạm tội giết người có thật ở California - trong phim I Want to Live! (1958). Vai diễn này đã đem lại cho bà Giải Oscar cho nữ diễn viên chính xuất sắc nhất. Năm 1959, bà đóng vai nhân vật chính - Mary Sharron – trong phim Woman Obsessed.

Tuy Hayward chưa hề nổi tiếng là một ca sĩ vì bà ghét giọng hát của mình, nhưng bà đã đóng vai ca sĩ trong nhiều phim như phim I'll Cry Tomorrow chẳng hạn. Haward cũng đóng vai Jane Froman trong phim With a Song in My Heart (1952) - một phim về tiểu sử của nữ ca sĩ Froman – đã đem lại cho bà Giải Quả cầu vàng cho nữ diễn viên phim ca nhạc hoặc phim hài xuất sắc nhất. Trong phim này giọng của Jane Froman được lồng vào các bài hát do Hayward trình diễn[5].

Năm 1961, Hayward đóng vai cô gái lao động trong phim Ada, người đã trở thành vợ của thống đốc tương lai của tiểu bang (do Dean Martin đóng) và cuối cùng bà vợ đã nắm chức thống đốc này. Cùng năm bà đóng vai Rae Smith trong phim Back Street của Ross Hunter cùng với John Gavin và Vera Miles. Năm 1967, Hayward đóng vai Helen Lawson thay cho Judy Garland trong phim Valley of the Dolls chuyển thể từ tiểu thuyết của Jacqueline Susann.

Hayward tiếp tục diễn xuất tới đầu thập niên 1970, khi bà bị chẩn đoán là mắc chứng ung thư não. Vai diễn chót trên phim của bà là vai Dr. Maggie Cole trong phim truyền hình Say Goodbye, Maggie Cole năm 1972. (Phim này được coi như một tập phim thử nghiệm cho một loạt phim truyền hình phát sóng vào cuối tuần, nhưng do bệnh và sức khỏe của bà bị suy yếu nên loạt phim này bị hủy bỏ)

Lần xuất hiện chót trước công chúng của bà là trong buổi lễ trao giải Oscar năm 1974. Tuy rất yếu, nhưng nhờ sự giúp đỡ của Charlton Heston, bà cũng đã trao được giải thưởng cho nữ diễn viên chính đoạt giải xuất sắc nhất.